Микроорганизмы на коже были всегда в фокусе внимания специалистов в области дерматологии. Детально изучался их состав, особенности колонизации, влияние на основные функции кожи и развитие различных дерматозов
Благодаря недавним достижениям в области генетических исследований современная дерматология обогатилась новыми высокоинформативными методиками, позволяющими детально проанализировать многообразие бактерий, грибов и вирусов, обитающих на коже человека и ее придатках. Обнаружена четкая взаимосвязь между микроорганизмами и факторами, обусловливающими врожденный и адаптивный иммунный ответ в коже в норме и при патологии. Эти сведения существенно расширили представления специалистов о патогенезе таких заболеваний, как атопический дерматит, акне и другие воспалительные дерматозы.
Исторический аспект и терминология
Микробиота человека в дерматологии стали подробно изучать начиная с 50-х годов прошлого столетия после модификации Альберта Клигмана (A. Kligman, 1916–2010) ряда культуральных методик. В 2000 году Джошуа Ледерберг (Joshua Lederberg, 1925–2008), лауреат Нобелевской премии, предложил термин «микробиом человека», объединяющий микроорганизмы во всем теле.
При описании микроорганизмов специалисты в настоящее время оперируют понятиями «микробиота» и «микробиом». Современному дерматологу важно понимать некоторые терминологические аспекты. Так, под термином «микробиота» понимают исторически сложившееся многообразие микроорганизмов (бактерий, грибов, вирусов) во всем макроорганизме, включая кожу, слизистые оболочки полостей рта, носа, дыхательных путей и др. В то же время существующий термин «микробиом» обозначает совокупность микроорганизмов, объединенных одним органом или анатомической зоной. Таким образом, говоря о микробиоте кожи и ее придатков, используют понятие «микробиом», подразумевая микроорганизмы кожи человека.
Микробиом и нормальная кожа человека
Благодаря усилиям ученых в области микробиологии и дерматологии и на основании данных генетических исследований удалось описать на коже основные таксономические ранги микроорганизмов, или филы (phyla). Внутри филов выделены также роды (genera) и виды (species). Микробиом кожи здорового взрослого человека и его разнообразие детально охарактеризовали E. Grice и соавт. (2008 г.)
Обнаружено 19 основных филов, а преобладающими были Actinobacteria (52%), Firmicutes (24%), Proteobacteria (17%) и Bacteroidetes (7%). Разнообразие состава микрофлоры кожи человека и ее вариабельность подтверждены также в исследовании E. Grice и соавт. (2009). Авторам удалось выявить с помощью рРНК 16S филотипирования из образцов с 20 различных участков кожи от 10 здоровых добровольцев 19 филов и 205 родов.
К настоящему моменту выявлено, что преобладающие организмы на коже человека – бактерии, относящиеся к родам Staphylococcus, Propionibacterium и Corynebacterium, а в меньшей степени присутствуют Micrococcus, Streptococcus, Brevibacterium, Acinetobacterium и Pseudomonas. При этом удалось выявить топографическое разнообразие микроорганизмов.
Выяснили, что разновидности Propionibacterium и Staphylococcus доминируют на участках кожи, характеризующихся большей продукцией кожного сала (складки крыльев носа, наружный слуховой проход, кожа затылка). На более влажных участках, таких как области подмышечных впадин, пупка, стопы, межпальцевые переходные и паховые складки, преобладали разновидности рода Corynebacterium, там же выявлены и представители рода Staphylococcus. Сухая кожа человека на ладонях, предплечьях, ягодицах, документирована смешанная популяция бактерий, включающая в основном роды Staphylococcus, Propionibacterium, Micrococcus, Corynebacterium, Enhydrobacter и Streptococcus.
Дополнительные исследования продемонстрировали, что физиологически сопоставимые места у разных субъектов населены подобными микробными сообществами, например влажные подмышечные впадины и подколенные ямки имеют схожий микробный состав. В то же время микроорганизмы, пересаженные из одной среды обитания в другую, например с поверхности языка на кожу лба, не способны колонизировать новую территорию или изменить существующее в этой области микробное сообщество.
Наши симбионты: на коже человека и внутри организма живут тысячи видов бактерий. Если внимательно рассмотреть кожу лица под микроскопом, мы увидим сложные сообщества, сильно отличающиеся по составу обитателей.
В мировой литературе накоплены сведения о зависимости состава микробиома от пола и возраста, особенностей климата и географического расположения, питания, профессии, стиля жизни и особенностей личной гигиены. Показано, что здоровая кожа человека и количество микроорганизмов на ней постоянно меняется и зависит от сезона, достигая максимума зимой и минимальных значений – летом.
В целом микробиом кожи, подразделяют в настоящее время на две группы, причем эти микроорганизмы не являются патогенными в здоровой коже человека:
- резидентные микробы, или так называемая стержневая микробиота (the core microbiota), – в большей или меньшей степени постоянная популяция микроорганизмов, которая способна самостоятельно пополняться после любых повреждений кожи. Именно эти микробы считают комменсалами;
- переходные микробы, или «туристы» (the tourists), – не колонизируют кожу постоянно, попадают из окружающей среды. Могут находиться на коже от нескольких часов до нескольких дней.
С помощью современных технологий возможно с успехом сопоставить бактериальный ландшафт с различных участков непораженной и пораженной кожи, оценить его динамику на фоне проводимого лечения. Вместе с тем эти методы не позволяют дифференцировать материал от живых и мертвых микроорганизмов, а также всецело оценить взаимоотношения между микробными клетками и клетками хозяина.
Микробиом кожи при различных дерматозах
Обширные сведения о состоянии микробиома здоровой кожи человека позволили сделать заключение, что детализация состава микробиома в области сальных желез кожи в норме и при патологии может пролить свет на патогенез акне, себорейного дерматита (СД) и розацеа. Особенности микробиома сухой кожи могут быть базисом для изучения патогенеза псориаза, а участков с повышенной влажностью – для изучения патогенеза атопического дерматита (АД).
Метагеномные исследования пропионобактерий у здоровых и больных акне позволили выявить пять филотипов: IA, IB, IC, II и III. К настоящему моменту очевидной взаимосвязи между филотипами и характером течения акне не обнаружено. Вместе с тем только филотип IC ассоциирован с этим дерматозом, а филотип III отсутствовал у пациентов с акне. Полученные данные перспективны, так как могут лечь в основу создания новых препаратов, воздействующих селективно на определенный филотип, что важно при сложившейся в настоящее время ситуации роста антибиотикорезистентности. С другой стороны, избирательное воздействие на филотип пропионобактерий может быть значимым у пациентов, составляющих группы риска по развитию тяжелых форм акне. К таким относят лиц с отягощенной наследственностью, ранней центрофациальной комедональной формой, ранней выраженной себореей и другими признаками. Показано также, что особенности метаболизма хозяина могут повлиять на экспрессию патогенных свойств возбудителя. Недавние транскриптомные исследования продемонстрировали, что добавление витамина B12 к P. acnes in vitro приводит к повышенной продукции ими порфиринов, вовлеченных в патогенез воспалительной реакции. Этот факт может быть положен в том числе в основу понимания генеза некоторых медикаментозных угрей.
Изучение дрожжеподобных грибов рода Malassezia показало, что существует по крайней мере 14 различных их видов и большинство из них может быть идентифицировано только с использованием молекулярно-биологических техник. Известно, что дрожжеподобные грибы Malassezia способны активировать Toll-подобные рецепторы (TLR2) в коже, а в результате такой активации запускается продукция антимикробных пептидов. Это является базисом для развития хронического воспаления при себорейном дерматите (СД). Филогенетический анализ этих грибов у больных СД и здоровых лиц, проведенный в Бразилии, показал, что существует три группы последовательностей генов, которые не встречаются в ранее описанных филотипах Malassezia, что может указывать на возможность обнаружения новых филотипов этого гриба в дальнейшем. К настоящему моменту не выявлено достоверных особенностей распределения филотипов Malassezia у здоровых лиц и больных СД. Вместе с тем у пациентов с тяжелым течением СД обнаружено преобладание M. globosa в очагах на коже туловища по сравнению с другими локализациями, что позволяет думать о патогенетической роли именно этого вида гриба при тяжелом течении болезни. Полученные сведения могут быть положены в основу создания новых средств для лечения СД. Это является весьма актуальным в связи с последними данными о том, что различные виды Malassezia имеют весьма вариабельную чувствительность к препаратам первой линии, в частности к кетоконазолу.
Особенности микробиома кожи могут быть базисом для изучения патогенеза псориаза, а участков с повышенной влажностью – для изучения патогенеза атопического дерматита.
Что касается роли микроорганизмов в патогенезе розацеа, то обсуждалось участие Helicobacter pylori (в желудочно-кишечном тракте), Demodex folliculorum, Staphylococcus epidermidis, Bacillus oleronius (в коже) и других микроорганизмов в развитии этого дерматоза. К настоящему моменту не выявлено единственного и основного микроорганизма, играющего решающую роль. Вместе с тем известно, что при розацеа имеет место активация врожденного иммунитета, принимающего участие в защите от микроорганизмов. Именно гиперэкспрессия TLR2 приводит к повышенной активности антимикробных пептидов и калликреина-5, которые рассматривают как важные звенья патогенеза этого дерматоза.
Некоторые современные лекарственные препараты и средства для базового ухода направлены именно на эти звенья. Более того, недавние исследования подтвердили ранее обсуждавшуюся патогенетическую роль состояния микрофлоры желудочно-кишечного тракта. У больных с розацеа выявлен повышенный рост микроорганизмов в двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишках (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO), а его подавление сыграло позитивное воздействие на кожу человека, улучшив ее состояние. При этом SIBO-негативные пациенты не отвечали адекватно на стандартную антибиотикотерапию розацеа. Поэтому необходимы дальнейшие исследования состояния микробиомов как кожи, так и кишечника.
Известно, что колонизация S. aureus значима в патогенезе атопического дерматита. Метагеномные исследования подтвердили преобладание S. eureus и ассоциацию его с обострениями заболевания. Негативная роль этого патогенного микроорганизма связана с его протеолитической активностью и способностью нарушать многокомпонентную систему кожного барьера, а также активацию Т-клеток, стимуляцию дегрануляции базофилов, тучных клеток и продукции IgE. Показано также, что при АД исчезает генетическое разнообразие микробиома. В случае преимущественного поражения кожи волосистой части головы и шеи при обострении АД (так называемый head-neck тип) рассматривают ведущую роль аллергенов Malassezia. Многообещающими являются также данные о превентивной роли пробиотиков, влияющих на состав микробиома кишечника, подтверждающие взаимосвязь кишечной микрофлоры и состояния кожи.
Комменсальные микроорганизмы кожи осуществляют свой эффект, влияя на активность ряда антимикробных пептидов и опосредованно усиливая активность ИЛ-1. Имеются единичные данные о повышении активности кателицидина LL-37 и р-дефенсинов 2 и 3 при псориазе. Считают, что указанные антимикробные пептиды имеют мощный провоспалительный потенциал при псориазе. Полученные данные наряду с участием ИЛ-1 в патогенезе псориаза указывают на необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
В настоящее время предпринимаются успешные попытки создания наружных средств, воздействующих на состояние микробиома при различных дерматозах кожи. Появились средства для ухода за кожей, включающие лизат пробиотических бактерий, населяющих термальные источники (Vitreoscilla filiformis, Aquaphilus dolomiae и др.).
Недавние транскриптомные исследования продемонстрировали, что добавление витамина B12 к P. acnes in vitro приводит к повышенной продукции ими порфиринов, вовлеченных в патогенез воспалительной реакции.
Перспективные исследования
Детальное изучение микробиома кожи и его взаимодействия с факторами врожденного и приобретенного иммунного ответа может быть основой для создания новых препаратов и косметических средств для лица. Примером этого могут быть данные, подтверждающие изменение состояния микробиома у больных сахарным диабетом, у лиц, получающих лучевую, системную глюкокортикостероидную, иммуносупрессивную и цитостатическую терапию. Дальнейшая детализация этих сведений может быть полезна при создании профильных средств по уходу за кожей лица у таких пациентов.
Безусловно, будут продолжены исследования в отношении использования пробиотических бактерий и антимикробных пептидов для создания наружных препаратов. В частности, существуют работы, показывающие эффективность in vitro cукциновой кислоты (succinic acid), продукта ферментации S. epidermidis, a также антимикробных пептидов гранулизина, индолицедин-омиганана и кателицидина-BF в отношении P. acnes.
Воспалительные элементы кожи после аппликации пробиотика Lactobacillus plantarum у 29 пациентов с акне привели к их количественному снижению.
Перспективны также исследования в косметологии, направленные на создание новых косметических средств.
Например, известно, что сапрофитный микроорганизм S. epidermidis принимает участие в физиологических процессах в здоровой коже человека. Описаны его антиоксидантные свойства, показана способность к синтезу супероксиддисмутазы. В процессе метаболизма эпидермальный стрептококк выделяет глицерин и некоторые органические кислоты, влияющие на уровень увлажненности кожи. В пилотном исследовании Y. Nodake и соавт. подтверждена роль S. epidermidis в глубоком увлажнение кожи. Выявлено существенное увеличение количества липидов рогового слоя эпидермиса, снижена трансэпидермальная потеря воды, а также достижение стабильного слабокислого ph кожи человека при четырехнедельном использовании геля, содержащего лиофилизированный эпидермальный стафилококк, полученный с кожи самого пациента.
В заключение следует еще раз подчеркнуть перспективность исследований, направленных на изучение микробиома кожи человека как в норме, так и при патологии.
Елена Аравийская, профессор; Евгений Соколовский, д. м. н., профессор, кафедра дерматовенерологии с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. И. П. Павлова» МЗР, Москва, (Вестник дерматологии и венерологии 2016; (3). Публикуется в сокращенном варианте)
