Какое средство и в какой ситуации способно дать наиболее выраженный эффект, воздействуя на патогенез акне в целом и на каждое его звено в частности? Какие активные компоненты препаратов против угревой болезни необходимы, чтобы купировать воспаление, замедлить развитие микробной флоры, уменьшить продукцию кожного сала и гиперкератоз?

Терапия акне включает все топические средства, которые обладают патогенетическим действием, иными словами – воздействуют на механизмы развития заболевания (этиотропными препаратами являются антиандрогены, влияющие на причину заболевания, но они используются только системно). Существующие ныне топические препараты не обладают выраженным антиандрогенным эффектом.

Cредства для лечения акне состоят из двух основных элементов, от взаимодействия которых и зависит их эффективность.

1. Активные вещества, молекулы которых имеют специфические свойства: противовоспалительные, антибактериальные и т. д.
2. Основа, в которую входят вспомогательные вещества.

Активные вещества

Задача активных веществ – оказывать воздействие на основные звенья патогенеза угревой болезни: воспаление, фолликулярный гиперкератоз, микробную пролиферацию, повышенную секрецию сальных желез. На современном этапе диагностики не представляется возможным выделить основное звено патогенеза – то, которое в ситуации конкретного пациента является ведущим. Поэтому все четыре составляющие должны быть в фокусе внимания топического препарата, тогда можно рассчитывать на то, что местная терапия окажется эффективной (табл. 1).

Таблица 1.Влияние топических лечебных средств на звенья патогенеза угревой болезни.

Лечение акне проходит эффективно под воздействием препаратов четырех групп.

1. Препараты, содержащие антибиотики
   …оказывают антимикробный эффект. Хотя часто в литературе, в том числе и в научной, антибиотикам приписывают и противовоспалительное действие. Такой факт действительно существует. Больше всего он выражен в группе тетрациклинового ряда (причем, у доксициклина больше, чем у тетрациклина). Но это действие проявляется только при системном применении антибиотиков. У топических же препаратов с их содержанием противовоспалительный эффект не выражен.
2. Препараты на основе бензоил пероксида
   …обладают быстрым противомикробным действием. Бензоил пероксид считается мощным антисептиком и является производным всем известной перекиси водорода. Механизм его действия основан на принципе гидролиза, в результате которого образуются свободные радикалы – молекулы, поражающие все близко расположенные мишени. Если это бактериальная клетка, то бактериальную клетку; если меланин, то разрушают его (так называемый эффект «белого пятна»).Таким образом, к положительным свойствам бензоил пероксида можно отнести быстроту и эффективность, к отрицательным – поражение всех находящихся рядом молекул без разбора. Сила противомикробного действия бензоил пероксида прямо пропорциональна его процентному содержанию в препарате и наступает, начиная с 2,5% и возрастая по мере повышения. Бензоил пероксид обладает противовоспалительным действием, если его концентрация в препарате более 10%. Дело в том, что в свободном состоянии бензоил пероксид в столь высокой концентрации очень агрессивен и способен вызвать множество побочных эффектов. Для того чтобы добиться его постепенного высвобождения при попадании на кожу, прибегают к инкапсулированию. Технология, позволяющая заключить бензоил пероксид в специальные капсулы, чрезвычайно дорогостоящая, и на нашем рынке таких препаратов пока нет.
3. Препараты с ретиноидами
   Ретиноиды обладают антипролиферативным эффектом. Поэтому во всех звеньях патогенеза угревой болезни, где существует пролиферация (воспаление, фолликулярный гиперкератоз, гиперактивность сальных желез), показано их применение. Ретиноиды не оказывают противомикробного действия, поэтому рационально их назначать или с антибиотиками, или с бензоил пероксидом.
4. Препараты с азелаиновой кислотой

Азелаиновая кислота влияет на все основные звенья в патогенезе акне, но только в высокой фармакологической концентрации. Гели содержат 15% азелаиновой кислоты, кремы – 20%. При этом существует три условия реализации ее действия:

1. азелаиновая кислота в препарате должна быть микронизирована (размер гранул не более 1 мкм), чтобы быстро растворяться при нанесении на кожу;
2. основа препарата должна позволять азелаиновой кислоте долго сохранять свойства, а также быстро активизироваться при нанесении на кожу;
3. необходима приверженность пациента терапии, то есть строгое соблюдение частоты и продолжительности лечения препаратом с азелаиновой кислотой.

Метронидазол, глюкокортикостероиды, куриозин

Лечение акне на лице у взрослых теоретически возможно еще несколькими лечебными средствами, среди них – метронидазол, глюкокортикостероиды и куриозин. Метронидазол – это противомикробный препарат, у которого противовоспалительное действие реализуется при наружном применении. Но к нему устойчив основной возбудитель угревой болезни – P. acnes.

Глюкокортикостероиды – эталонные ингредиенты с выраженным противовоспалительным эффектом. Но в условиях микробной пролиферации они подавляют местный иммунитет, что способствует росту микроорганизмов. Кроме того, они обладают антикератолитическим действием, то есть препятствуют размягчению и отторжению клеток рогового слоя эпидермиса.

Куриозин содержит гиалуроновую кислоту (ГК) и цинк. У ГК нет мишени в патогенезе угревой болезни. А цинк, который теоретически мог бы оказывать противомикробное и противовоспалительное действие, содержится в крайне незначительном количестве – менее 0,001% (эффективность начинается, если концентрация цинка в лечебном средстве от 1 до 5%).

Воспаление акне и действие препаратов

Противовоспалительное действие
Воспаление развивается при нарушении гомеостаза в клетках кожи под действием различных внешних и внутренних факторов – инфекции, повреждения оксидативного стресса, снижения защитных функций. В норме воспалительный процесс способствует восстановлению гомеостаза – приводит к локализации и уничтожению микропатогенов, восстановлению поврежденной структуры кожи и ее придатков, поддержанию ее барьерной и секреторной функций. Если же воспаление выходит за рамки нормального диапазона, то оно становится причиной различных заболеваний кожи. Контроль его развития – важный инструмент фармакологического воздействия на дерматозы.

У воспаления есть много мишеней. Противовоспалительный эффект можно вызвать, либо заблокировав провоспалительный медиатор – цитокин (то есть вещество, которое способствует воспалению), либо активировав противовоспалительные системы. Действие фармацевтических веществ в топических препаратах направлено на блокировку молекул, которые участвуют в развитии воспалительного процесса (рис. 1).

Рисунок 1.Мишени, на которые распространяется противовоспалительное действие активных веществ топических препаратов: TGF-бета – трансформирующий ростовой фактор бета; COX – циклооксигеназа; TNF-альфа – фактор некроза опухоли-α; TLR – толл-подобные рецепторы; NF-kB – транскрипционный фактор.

Течение акне имеет несколько стадий развития и для каждой из них предусмотрена своя терапия.

Субклинической называют ту стадию воспаления, когда еще нет клинических симптомов, а происходят лишь микроизменения (микрокомедоны). Ее суть заключается в распознании клетками (тканевыми макрофагами, фибробластами) «нарушителей» гомеостаза. В качестве средств клеточной «диагностики» используются различные рецепторы и ферменты: TLR (toll-подобные рецепторы), циклооксигеназа, калликреины, которые как раз и активируют клеточный иммунный ответ.

1. На первом этапе воспаления эффективно работают препараты с ретиноидами и азелаиновой кислотой, так как только для них есть мишени воздействия, – так называемая наружная терапия акне.
2. Вторая стадия воспаления возникает, когда клетки-макрофаги перестают справляться с ситуацией. Сосуды расширяются, и из крови в ткани (в очаг воспаления) начинают поступать моноциты, которые потом превращаются в макрофаги, базофилы. Те, в свою очередь, преобразуются в тучные клетки, лимфоциты и полиморфные ядерные лейкоциты. Для того чтобы этот процесс был запущен, выделяются цитокины, гистамины, простагландины, как раз и определяющие реакцию сосудов. Кроме того, образуются активные формы кислорода, способные оказывать цитоксическое действие на бактериальные клетки. Эта фаза характеризуется экссудацией, зудом, эритемой, гипертермией и видна уже невооруженным глазом.

Мишенью действия препаратов на втором этапе воспаления являются медиаторы воспаления, АФК (активные формы кислорода), простагландины. Что характерно для активных форм кислорода? Они выделяются местно из полиморфно-ядерных лейкоцитов (нейтрофилов) в очень высокой концентрации, когда клетки получают сигнал от медиаторов воспаления. Избыточное их образование способно приводить к структурным повреждениям. АФК можно нейтрализовать только путем реакции активного вещества, способного вступить с ними во взаимодействие (одна молекула АФК – одна молекула антиоксиданта).

Антиоксидантными свойствами обладают различные химические соединения – антибиотики, спирты, органические кислоты. Так что, чем больше в препарате процент активного вещества, обладающего антиоксидантным действием, тем он эффективнее. Теперь вспомним, что содержание антибиотиков в топических препаратах приблизительно 1%, а азелаиновой кислоты в гелевых формах – 15%. Таким образом антиоксидантное и, соответственно, противовоспалительное действие антибиотиков не достаточно, чтобы был виден клинический эффект при местном их применении. На этой стадии воспаление акне снимает средство с азелаиновой кислотой.

3. На третьей стадии воспаления происходит специализированная реакция клеток кожи (кератиноцитов, меланоцитов, секреторных клеток), то есть клеточная пролиферация. Она характеризуется гиперкератозом, гиперсекрецией сальных желез, гиперпигментацией. Мишени действия на третьем этапе воспаления – гены, вовлеченные в пролиферацию. Здесь нужны препараты, подавляющие клеточную пролиферацию, обладающие выраженным геномным антипролиферативным действием. Это ретиноиды. В меньшей степени – азелаиновая кислота.

Подавление гиперактивности сальных желез

Сальные железы имеют голокриновый тип секреции. Это значит, что секреция сопровождается гибелью секреторных клеток и высвобождением из них кожного сала. Следовательно, пул секреторных клеток постоянно возобновляется, они пролиферируют. Фармакологические вещества, обладающие антипролиферативным действием, подавляют повышенную секрецию сальных желез. К таким веществам относятся ретиноиды, в меньшей степени – азелаиновая кислота.

Влияние на фолликулярный гиперкератоз

В основе замедления процессов десквамации рогового слоя, патологического фолликулярного гиперкератоза и обструкции протоков сально-волосяного фолликула при акне во взрослом возрасте лежит избыточное образование филлагрина. Терапевтический эффект азелаиновой кислоты заключается в нормализации содержания в корнеоцитах филлагрина за счет торможения его избыточной продукции. Условно данный эффект можно также назвать кератолитическим.

Стабилизировать пролиферацию кератиноцитов способна та же азелаиновая кислота и ретиноиды, обладающие антигиперкератинизирующим эффектом. В этом случае мишенью действия служат внутриклеточные белки и гены, участвующие в пролиферативном ответе кожи. Связывание ретиноидов и азелаиновой кислоты с внутриклеточными мишенями снижает их митотический потенциал и, как следствие, гиперкератинизацию эпителия.

Противомикробное действие

Антибиотики при акне у взрослых подавляют активность именно возбудителей угревой болезни – пропионокислых бактерий и дермального стафилококка. К недостаткам антибиотиков можно отнести возникающую к ним резистентность, поскольку их действие направлено на одну и ту же мишень – находящуюся в микробах бактериальную рибосому. В связи с этим приходится постоянно менять антибиотикосодержащие препараты.

Поэтому разумно комбинировать терапию антибиотиками с веществом, которое препятствует селекции резистентных штаммов, в частности с бензоил пероксидом.

Очень интересна азелаиновая кислота с точки зрения ее противомикробной активности. Микробная клетка – это пропионокислая бактерия. Такие бактерии являются возбудителями пропионокислого брожения, при котором углеводы ферментируются с образованием главных продуктов брожения – пропионовой кислоты и ее солей – пропионатов. Азелаиновая кислота конкурирует с пропионовой кислотой за один переносчик, расположенный на мембране микробной клетки (схема 1). Если азелаиновой кислоты в препарате достаточно, то она проникает в микробные клетки, вызывает их закисление, прекращение синтеза белка в бактерии и в конечном счете – гибель бактерии. Резистентность к противомикробному действию азелаиновой кислоты не развивается.

Схема 1.Противомикробное действие азелаиновой кислоты

Основа препарата
Значение основы препарата (средства от акне) определяется тремя свойствами.

1. Сохранение физико-химических свойств активных веществ в течение всего срока действия препарата. Задача основы – удерживать активные вещества и препятствовать их растворению в воде (в кремовых формах содержится до 50% воды, в гелевых – до 70%). Это достигается за счет добавления в гелевые препараты гелеобразователей, которые связывают воду. В кремовых препаратах вода отделена от липофильной фазы ламеллярными слоями, что также препятствует растворению в ней активных веществ.

Основа на протяжении всего срока действия препарата не должна расслаиваться, иначе изменение ее физических свойств также приведет к растворению активного вещества.

2. Быстрое высвобождение активных веществ в момент нанесения препарата на кожу, то есть правильная фармакокинетика – доставка действующих активных веществ к мишени.

3. Удобство применения. Рыночная цена препарата зависит от того, какие вещества использованы при создании его основы, поскольку именно ее производство требует применения дорогих технологий и методов.

Побочные действия препаратов для лечения угревой болезни

Неправильно подобранные активные вещества или основа препарата определяют его побочное действие: раздражение кожи, гиперемию, атрофию, сухость. Эта группа побочных эффектов тесно связана с фармакологией препарата (так называемые дозозависимые побочные эффекты). Их можно прогнозировать. Чем значимее количество активного вещества и чем продолжительнее фармакологическое воздействие, тем больше вероятность побочных эффектов. Иными словами, они являются продолжением фармакологических свойств препарата.

Еще одна группа побочных эффектов – аллергические реакции – совершенно иная по механизму возникновения. Это так называемые реакции гиперчувствительности. Они непрогнозируемые, не зависят от дозы препарата, связаны с его химическими, а не с фармакологическими свойствами. В частности, реакции на входящие в основу препарата консерванты (метилпарабены, бензоат натрия) относятся к иммунным ответам организма.

Если топический препарат сочетает в себе правильно подобранные активные вещества, корректную основу, то можно рассчитывать на то, что он вызовет лечебный эффект, то есть адекватный ответ организма на воздействие фармакологического вещества.

Александр Духанин, д. м. н., профессор Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва