Инъекции ботулотоксина давно зарекомендовали себя в эстетической косметологии. Но исследования в этом направлении продолжаются, и сегодня ботулинотерапию применяют для лечения кожи и ее придатков

Методика уверенно внедряется в практику косметологов и дерматологов.

Препараты ботулинического токсина (БТ) уже более 20 лет используются в мировой медицине. Сегодня их разрешено применять по 16 показаниям, на стадии изучения находятся терапевтические свойства БТ при лечении еще около 100 заболеваний и состояний, в том числе различных кожных патологий (синдром Рейно, дисгидротическая экзема, атопический дерматит, псориаз, зуд и вазомоторные расстройства, себорея, розацеа, акне и постакне, рубцы, очаговая и диффузная алопеция).

По последним литературным данным, действие токсина не сводится лишь к прерыванию ацетилхолиновой передачи нервного импульса и миорелаксации. Эта белковая молекула может воздействовать и на некоторые другие тонкие механизмы межклеточного взаимодействия. В частности, было установлено, что БТА модулирует процессы заживления ран не только за счет противовоспалительного эффекта, но и за счет стимуляции ангиогенеза, влияния на активность фибробластов. Его способность действовать на экзокринные железы широко применяется для лечения гипергидроза; это же его свойство позволяет рассматривать БТ как возможное средство для патогенетического лечения ряда дерматологических заболеваний — дисгидротической экземы, множественной эккринной гидроцистомы, синдрома Фрея (R. Laskawi, 1998; O. Laccourreyre, 1999), болезни Дарье, инверсного псориаза, аквагенной ладонно-подошвенной кератодермии (V.C. Diba, 2005), семейной доброкачественной пузырчатки (болезнь Хейли-Хейли) и ряда других (R. Messikh, 2009; C. Bansal, 2006).

Синдром Рейно

Синдром (феномен) Рейно — вазоспастическое заболевание, поражающее преимущественно мелкие концевые сосуды ладоней, стоп, пальцев рук и ног. Выраженное нарушение кровообращения ведет к образованию ишемических изъязвлений, болям, нарушению функции.

В журнале Seminars In Artritis and Rheumatism (2012 г.) был представлен обзор с анализом всех имеющихся опубликованных данных по проблеме применения БТА у пациентов с синдромом Рейно. Начиная с 2004 года в США было проведено пять исследований по этой проблеме. В каждом из них БТА («Ботокс») вводился в ладони и пальцы рук в дозе от 50 до 100 ЕД. Полученные субъективные и объективные показатели свидетельствуют о положительном клиническом эффекте БТА (M.L. Iorio, 2012).

Введение БТА в пораженные области может улучшить перфузию и уменьшить частоту и выраженность вазоспазма (L. Smith, 2012). В 2010 году M.W. Neumeister опубликовал статью, где приводил результаты применения онаботулинотоксина (онаботулинум токсин типа А1) в дозе 50–100 ЕД у 23 пациентов с болезнью Рейно. У 18 из них отмечалось улучшение состояния, подтвержденное положительной динамикой показателей допплеровского лазерного сканирования сосудов, а также исчезновение клинических симптомов. Оставшимся 5 пациентам потребовалось повторное введение БТА, после чего у них также была достигнута ремиссия заболевания и прекратились боли в пальцах рук.

Другое клиническое исследование по применению БТА у 18 пациентов с феноменом Рейно вследствие системной склеродермии показало, что лечение привело к быстрому заживлению ишемических язв, уменьшению боли и повышению парциального давления кислорода в тканях, несмотря на имеющийся склероз артерий (J. Serri, 2011).

Дисгидротическая экзема

Ботулотоксины обладают противозудным эффектом, так как угнетают ацетилхолиновую передачу и выделение субстанции Р, играющие важную роль в формировании ощущения зуда. Поэтому препараты БТ можно с успехом применять при некоторых зудящих дерматозах (атопических дерматитах, дисгидротической экземе). M. Heckmann и соавт. (2002) продемонстрировали эффективность абоботулинотоксина (абоботулинум токсин типа А2) при лечении простого хронического лихена, а С. Swartling (2002) — ладонной дисгидротической экземы.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (P. Gazerani, 2009) у 14 здоровых добровольцев оценивалась противозудная эффективность онаботулинотоксина типа А в сравнении с физиологическим раствором. Параметры: интенсивность зуда (по 10-балльной шкале), площадь зудящей области и нейрогенного воспаления (покраснения), кожная температура (термография) и скорость кровотока (по данным допплеровской флуометрии) — оценивались исходно, а также через 1, 3 и 7 дней после введения БТА или физиологического раствора в области внутренней стороны предплечья. Воспаление и зуд вызывались внутрикожным введением гистамина. Было показано, что БТА достоверно уменьшал интенсивность и длительность зуда, а также признаки воспаления после введения гистамина (усиление кровотока, красноту, повышение кожной температуры) с максимальным развитием эффекта с 3-го по 7-й день.

По данным контролируемого пилотного исследования, при дисгидротической экземе ладоней введение 100 ЕД онаботулинотоксина оказывало благоприятный эффект на течение заболевания даже при наибольшей выраженности патологического процесса. Было показано, что тяжесть дисгидротической экземы на руке, где проводилось только топическое лечение кортикостероидными кремами, снизилась с 28 до 17 баллов (по индексу DASI — Dyshidrotic Eczema Area and Severity Index), а на другой руке, где такому лечению предшествовало введение БТА, — с 36 до 3 баллов. На той руке, в которую вводился токсин, микровезикул были также меньше, зуд ощущался слабее (U. Wollina, 2002).

Псориаз

Несмотря на то, что сегодня традиционная терапия псориаза располагает обширным арсеналом противопсориатических препаратов, отдельные псориатические бляшки могут оставаться резистентными к лечению лекарственными средствами.

Что касается БТА, то имеются сообщения о внутриочаговом его применении (T.S. Wang, 2012). При инверсных формах псориаза ботулинотерапия может стать новым подходом к лечению этой атипичной формы заболевания. С одной стороны, на уровне нейрогландулярного взаимодействия БТА уменьшает локальное потоотделение, вызывающее впоследствии мацерацию и инфицирование кожи; с другой — угнетает высвобождение нейропептидов и медиаторов боли, участвующих в патогенезе воспаления, гиперкератоза и боли (M. Sabe, 2011). В публикации M. Zanchi (2008) приводятся результаты такого лечения 15 пациентов с инверсным псориазом различной локализации. Онаботулинотоксин вводился внутриочагово, путем множественных инъекций, по 2,4 ЕД, суммарная доза — 50–100 ЕД. Субъективное улучшение состояния (уменьшение боли и зуда) через 2, 4 и 12 недель после введения БТА отмечалось у всех пациентов, а выраженность эритемы, степени мацерации и инфильтрации уменьшились у 13 пациентов (87%). Побочных эффектов не было ни у одного больного.

Рубцы

Данные литературы свидетельствуют о том, что накоплен довольно большой опыт успешного применения БТА при лечении рубцов различного генеза и профилактике их развития. Терапия рубцов редко ограничивается каким-либо одним методом, обычно речь идет о комбинации различных подходов, при применении которых ботулинотерапия будет играть вспомогательную роль, повышая результативность других методов (филлинга, IPL и лазерной шлифовки и пр.).

Субцизия, панч-техники и эксцизия нередко предшествуют использованию световых фракционных или абляционных технологий. В этом случае ботулинотерпия будет также вспомогательным методом, однако его применение может повысить результативность основного лечения, включая введение филлеров, IPL и лазерную шлифовку.

Обширные грубые гипертрофические рубцы, особенно проходящие поперек линий растяжения кожи, не только эстетически неприглядны, но и могут вызывать физический дискомфорт и функциональные нарушения. Для их коррекции часто выполняется эксцизия, а ботулинотерапия позволяет улучшить результаты хирургического лечения, устраняя излишнее натяжение кожи и мышц, окружающих вновь формирующийся послеоперационный рубец. С этой целью непосредственно после операции или снятия швов проводятся поверхностные инъекции небольших доз БТА по периметру рубца.

Благоприятное влияние БТА на рубцовую ткань, возможно, связано также с его способностью угнетать синтетическую активность фибробластов (X. Zhibo, 2008) и оказывать противовоспалительное действие. В частности, гистологические исследования показали, что введение БТА уменьшает количество клеток воспаления — нейтрофилов, плазмоцитов, лимфоцитов. Иммунногистохимически после введения БТА определяется увеличение концентрации TGF-b1, что приводит к уменьшению синтеза коллагена, постепенному снижению миграции кератиноцитов, прекращению ангиогенеза и фиброплазии и восстановлению баланса между синтезом и деградацией коллагена (Byung-Joo Lee, 2009).

Ряд статей свидетельствует о хорошем заживлении рубцов после введения БТА у людей (D.A. Sherris, 2002; H.G. Gassner, 2003; A.M. Wilson, 2006). В частности, в исследовании А.М. Wilson использовали БТА перед проведением хирургической ревизии у 40 пациентов с посттравматическими рубцами на лице, располагавшимися преимущественно перпендикулярно линиям Лангера. Улучшение внешнего вида рубцов, как по субъективным, так и по объективным критериям оценки, было отмечено у 90% больных.

В рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном H. G. Gassner и соавт. (2006), пациентам на следующий день после первичной хирургической обработки рваных ран в области лба был введен БТА в края раны. Инъекции позволили расслабить мышцы лба, уменьшить натяжение краев раны. У всех пациентов сформировались нормотрофические рубцы.

Другое интересное свойство БТА, перспективное в плане лечения рубцов, — способность повышать приживляемость адипогенных стволовых клеток, имплантируемых с целью ремоделирования рубцов. Большой коллектив корейских и английских авторов (2009) опубликовал данные экспериментальной работы на мышах. Было показано, что через 2 и 6 недель в группе животных, которым вместе с трансплантируемыми стволовыми клетками вводился БТА, остаточный объем трансплантата был больше, чем в группе, у которой БТА не применялся. Исследователи установили также, что БТА стимулировал экспрессию одного из маркеров ангиогенеза CD31. Возможно, выживаемость пересаженных адипогенных стволовых клеток повышалась именно благодаря стимуляции ангиогенеза под действием БТА (M.K. Jung, 2009).

Одним из патогенетических факторов, способствующих формированию гипертрофического или келоидного рубца, является натяжение тканей в ходе рубцевания. БТА способствует расслаблению мышц и кожи по периферии рубца, предотвращая травматическое рубцевание. Кроме того, согласно некоторым данным, БТА влияет на клеточный апоптоз и пролиферацию, поддерживая баланс клеточной динамики (Y.C. Chuang, 2006). Экспериментальные исследования на животных моделях свидетельствуют о том, что БТА может угнетать экспрессию коллагена 1 и 3 типов и активность фибробластов, предотвращая тем самым формирование гипертрофических рубцов (L. Wang, 2009).

В работе X. Zhibo и Z. Miaobo (2009) сообщается о регрессе келоидных рубцов по периферии и достоверном уменьшении их размеров у 12 пациентов после трехкратного введения БТА в рубцовую ткань с интервалами в 3 месяца. Исследование продемонстрировало высокий уровень удовлетворенности пациентов результатами лечения и отсутствие возобновления роста рубца даже спустя год после окончания лечения. БТА успешно устраняет нейропатическую симптоматику, часто встречающуюся при келоидных рубцах, — зуд, аллодинию и боль (B. Uyesugi, 2010). В исследовании Z. Xiao и соавт. (2009) для лечения гипертрофических рубцов у 19 пациентов БТА вводили трижды, с интервалами в 1 месяц. По результатам 6-месячного наблюдения после окончания курса лечения у всех пациентов наблюдалось уменьшение выраженности эритемы, зуда и рельефности рубцов по сравнению с окружающей кожей.

Акне и постакне

Несмотря на то, что серьезных исследований влияния БТА на выраженность себореи не проводилось, имеются отдельные сообщения о положительном воздействии БТА на течение акне (А. Diamond, 2006). Ботулотоксин может угнетать комедоногенез, прерывая передачу между автономными нервными терминалями и секреторными железами, а также обеспечивая противовоспалительный эффект. Действительно, многие специалисты отмечали уменьшение высыпаний угревых элементов в зонах, в которые вводился БТА для устранения мимических морщин или лифтинга (в нижней трети лица). Однако это не решает проблему акне в целом и не влияет на активность заболевания в других зонах лица.

В ряде работ было также показано, что БТА уменьшает себорею, ассоциированную с болезнью Паркинсона (J. Jankovic, 2009; J.K. Sheffield, 2007).

Более интересным и перспективным может стать ботулинотерапия рубцов постакне. Обычно они формируются при тяжелом и среднетяжелом течении угревой болезни. Самостоятельное выдавливание пациентами воспалительных элементов повышает риск формирования рубцов постакне. Гиперреактивный иммунный ответ и распространение воспаления на неповрежденные окружающие ткани приводит к дезорганизации межклеточного вещества с последующим хаотичным отложением волокнистых структур и формированием рубца.

Принято выделять три основных вида рубцов постакне: втянутые (сколотые) (Ice pick), вдавленные фибротические (Boxcar), закругленные (Rolling) (C.I. Jacob, 2001).

Втянутые рубцы представляют собой небольшие, но глубокие ямки со сходящимися стенками. Обычно они многочисленны и концентрируются на щеках, лбу, подбородке, могут встречаться на спине. Такие рубцы могут увеличиваться в размерах, превращаясь во вдавленные фибротические — округлые и более крупные ямки с крутыми краями, вертикальными несходящимися стенками. Выделяют поверхностные фибротические рубцы глубиной 0,1–0,5 мм и глубокие (более 0,5 мм). Наконец, закругленные рубцы имеют округлые или продолговатые очертания, мягкие на ощупь, края их плавно переходят в окружающую кожу. Это наиболее сложный для коррекции подтип атрофических рубцов постакне, так как занимает подчас обширную поверхность лица, особенно часто поражая щечные области.

Наибольший эффект применение БТА дает при закругленных рубцах постакне: уменьшается натяжение кожи, что делает ее поверхность более гладкой. Однако этот вид рубцов обычно встречается на щечных поверхностях лица, поэтому введение БТА здесь возможно только в технике микроинъекций, в небольших дозировках и внутрикожно. (В этой области расположены мышцы, расслабление которых под действием токсина может привести к опущению кожи ротовой области. Поэтому БТА вводят так, чтобы расслабились лишь поверхностные волоконца, вплетающиеся в кожу). При локализации рубцов постакне в областях, где БТА традиционно применяется для устранения мимических морщин, инъекции можно проводить и внутримышечно (G. J. Goodman, 2010).

Алопеция

Единственное открытое пилотное исследование по оценке эффективности применения онаботулотоксина было проведено в США (B.J. Freund, 2010). Наблюдались 50 мужчин в возрасте от 19 до 57 лет с андрогенетической алопецией II–IV стадии по классификации Норвуда-Гамильтона. Каждому пациенту было введено 150 ЕД БТА в 30 точек, в мышцы, окружающие скальп, включая лобную, височные, периаурикулярные и затылочную. Длительность наблюдения составила 60 недель, БТА вводился дважды с интервалом в 24 недели. Усиление роста волос наблюдалось у 75% пациентов, побочных эффектов отмечено не было. Среднее количество волос к концу 48-й недели наблюдения увеличилось по сравнению с исходным на 18%, что соответствует эффективности финастерида — классического препарата для лечения андрогенетической алопеции. Субъективно большинство пациентов также отметили увеличение густоты волос.

Исследователи объясняют терапевтическое действие БТА при андрогенетической алопеции тем, что его введение приводит к расслаблению мышц, растягивающих скальп. Так как сосуды, кровоснабжающие кожу головы, идут от периферии к центру, то постоянное напряжение и натяжение скальпа может ухудшать кровоснабжение, особенно в теменных и лобных областях. В результате этого давление кислорода в тканях снижается, волосяные фолликулы испытывают гипоксию, которая способствует повышению активности 5-α-редуктазы и уровня дигидротестостерона (конверсия тестостерона в дигидротестостерон является кислородозависимым процессом). Под влиянием БТА происходит расслабление скальпа, снижение давления в перфорантных сосудах, усиление кровотока и повышение концентрации кислорода. В результате активность 5-α-редуктазы снижается, и превращение тестостерона в дигидротестостерон — наиболее значимый фактор развития алопеции — происходит менее активно.

Что касается очаговой формы алопеции, то благодаря своей способности влиять на уровень нейротрансмиттеров, БТА может модулировать нейроиммунные взаимоотношения, нарушения которых играют ведущую роль в патогенезе этого заболевания. Однако корейские специалисты, которые наблюдали 7 пациентов с очаговой алопецией, не получили отчетливого клинического ответа после введения БТА в очаги (H.R. Cho, 2010). Но здесь следует учесть, во-первых, малочисленность группы больных, что не позволяет делать окончательные выводы, а во-вторых, тот факт, что 5 из 7 пациентов страдали тотальной или универсальной формой очаговой алопеции, которые характеризуются высокой торпидностью к терапии.

Заключение

Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов БТ произвели настоящую революцию в медицине, особенно в неврологии и дерматокосметологии. Важно, что ботулинотерапия не догматическое, а быстро развивающееся направление, которое не ограничивается жесткими рамками первоначально установленных показаний, а открывает для себя все новые и новые горизонты. Ботулинический токсин — сложная белковая структура, тончайшие взаимодействия которой с человеческими клетками до конца еще не ясны. Их изучение представляет широкое поле для работы исследователей и закладывает фундамент для расширения терапевтического потенциала препаратов БТА.      

Алиса Шарова, к. м. н., дерматолог, врач-косметолог, доцент кафедры реконструктивной и пластической хирургии, косметологии и клеточных технологий РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва